豪賭那個菌株,走上合成生物「造物與造富」之路 | 36氪新風向

文 | 海若鏡

2022年開年至今,據36氪統計,國內至少有22家合成生物公司宣布完成融資。一級市場上,合成生物公司估值已水漲船高,不乏兩三年間估值增長20餘倍、甚至60倍的初創企業。二級市場中,凱賽生物、華恆生物等合成生物概念股市盈率在70倍左右,發酵產品對應的化工行業市盈率則僅有20倍。

不過,新變化也在隱約發生:今年二季度合成生物領域,除摩珈生物外,發生的另外8起融資皆在A輪及以前,集中在天使輪、天使+輪。與生物醫藥行業投資趨勢相似,合成生物投資呈現出投早、投小的走勢。

VC天使投資人紛紛走向海內外高校實驗室,尋找還能夠另起爐灶的教授,或是高潛力博士,再配置一位有產業經驗的合伙人,組局、融資,即可啟動合成生物的「造物與造富之旅」。有投資人調侃,現在醫藥、消費、互聯網行業的投資人都在看合成生物,各有各的邏輯,都說得通,就是各自的估值體系對不上。

不同資本市場上,對合成生物的預期也有了分化。與國內合成生物熱潮相反,大洋彼岸美股合成生物三巨頭Amyris、Zymergen、Ginkgo Bioworks的市值,已各自跌至5.95億、1.35億、44億美元(6月29日收盤)。一二級市場有倒掛之勢。

儘管從終端市場來看,技術路線誰也不比誰高貴,消費者不會額外為「生物合成」買單。但是,資本市場會階段性共識「更代表未來的技術」,並給予相關公司更高的關注和溢價。那麼,到底什麼樣的合成生物技術代表着未來?

後文附詳細公司盤點

哪種合成生物技術,代表着未來?

作為一種新興的生物技術,合成生物到底是什麼?具備哪些技術能力的企業,有可能成功造物、並把實驗室產品放大到量產?

基於21世紀之初,生物元件-底盤菌種構建的突破,工程學中「設計(design)-合成(build)-測試(test)-學習(learn)」(DBTL)理念,被引入到生物學領域,用以改造自然菌種。因此,不少業內人士認為,相比合成生物,「工程生物學」能更好地概括這一概念。

何為工程化?北京大學教授、中科院院士歐陽頎曾這樣科普:「就是你的設計和生產應該要能分開,其標誌,就是你的理論能夠定量地預測你所設計的東西的行為,什麼樣的input就一定有什麼樣的output。你的預測能力越高,設計能力越強,就越可以放心地把設計藍圖放到生產車間,按這個計劃生產一定沒有問題。」

國內最早研究合成生物學的另兩位頂級學者,中科院院士趙國屏��深圳先進院合成生物研究所所長劉陳立去年9月在北京香山召開的學術研討會上,同樣強調「定量」、「可預測性」(或稱理性設計)。

與隨機篩選馴化菌種,或進行有限的基因改造不同,合成生物的「造物」,要把生產目標產物的完整代謝通路放入底盤菌,中間可能需將多個基因序列按一定順序插入、涉及到十幾步反應,方能有序運行,得到預期中的產物。

打個比方,把細胞看作一個「工廠」,放入完整的代謝通路,就像是新增了一整條生產線;而對部分基因序列進行編輯改造,就像是改變了生產線上的一道生產工序。兩者所對應的技術難度,大有不同。

生物學中,對於不同菌種的研究深度也有很大差異,例如原核生物細胞體系中的大腸桿菌、真核細胞中的酵母菌,是外源基因表達研究比較成熟的「模式菌」,因此開發利用也更廣泛。通過合成生物技術,改造大腸桿菌,獲得生產維生素B12、丁二酸(生物塑料PBS原料)、PHA等產物的工程菌,在實驗室層面已有不少成功案例。在醫藥行業,用酵母和CHO(哺乳動物細胞)生產藥用蛋白,相對也比較成熟。

但是,生命系統非常複雜,細胞內發生的各類生化反應中,還有很多通路和調控機制未能破解;或者僅有「正負」的定性理解,距離「定量」、「可預測」還有一定的距離。

在理性設計能力尚不足的情況下,通過設計+實驗,重複DBTL的流程,進行大規模篩選、試錯,是當前合成生物構建菌種的重要方法。關於菌種性能的評價,學界已有一套指標體系,但改造的具體方法中,有大量細節。

從框架上看,怎樣的菌種才是「理想型」?首先是產物積累率,核算投入的原料和目標產物的產量、價格,通俗而言,要找到「吃飯少、幹活多」的菌種;其次則是菌種的穩定性,能夠穩定傳代,基因片段不易丟失;第三要看抗逆性,通常對高溫、酸鹼、高滲透壓等耐受程度高的菌種更理想,意味着菌種對培養環境的適應性更強。

但是,在VC投資過程中,企業處於研發早期,不一定能夠提供上述結果層面的指標數據。「這就需要重點了解企業底盤菌的設計改造能力、和對應產物的研發佈局、規劃,因為底盤菌的核心代謝通路,決定了這個菌種能夠產生哪些關鍵平台分子,關鍵平台分子+少量的基因改造,意味着能創造目標新分子的可能性。這也是合成生物學成為平台型技術的關鍵。」一位生物學背景的醫療投資人講道。

在上述投資人看來,企業菌種開發規劃可以從兩個維度理解,一邊是研發端,企業是否已確定底盤菌的核心代謝通路和向下游擴展的能力,這決定了平台分子的可延展性;另一邊是市場產品端,底盤菌產生的關鍵平台分子及其衍生物,是否能夠覆蓋滿足市場新需求的分子。這兩端意味着,能不能造得出來、且賣得出去。

更進一步,底盤菌的設計改造能力,具體該如何評估?

菌種篩選、設計改造,兩個步驟都很重要。首先要能夠獲得足夠優質的原始菌株,在這方面,像中科院微生物所、高校生物實驗室等包含大量自然菌種資源庫的機構,就具備一定優勢,可以快速篩選一些自然菌種用以改造。

在菌種改造環節,具體而言,一方面是應用生物學和基因改造工具的能力,包括基因重組、基因編輯、高通量篩選平台、微流控篩選平台等。從工具層面來看,很多技術比較成熟,比如CRISPR基因編輯工具等,在生物和醫藥研發領域已有體系化的應用;但對於研發團隊而言,是否有能夠駕馭相關技術的人才,將技術應用至業務流、並針對特定菌種進行工具優化,頗為重要。

另一方面則是對基因網絡、代謝網絡中定量關係的深度理解及計算能力,這就需要大量的生物試驗數據作為基礎,以獲取網絡中多個節點上下游的生化反應方程、定量關係等。理論上,對複雜網絡的理解及計算愈準確,設計的可預測性愈強,進而目標產物更可能符合預期。

學術界對於常見模式生物(如大腸桿菌、酵母)的代謝網絡會有研究積累,這也是定量合成生物學者、企業研究的重要方向;但除了公開發表的部分,還有大量不公開的私有數據和試驗know-how細節,這也是決定工程菌性能的關鍵。模式生物之外的菌種研發,更加依賴企業自有實驗數據和開發能力。

舉例來說,同樣是用大腸桿菌、酵母菌合成重組膠原蛋白,不同企業能夠「駕馭」編輯的氨基酸序列長短不同。巨子生物、錦波生物、創健醫療、聚源等都在「重組人源化膠原蛋白」原料上競爭,但各家能夠截取的氨基酸序列片段差異很大,這又決定着重組膠原蛋白的類型、功能和可應用範圍,影響着原料的商業價值。

微生物體內主要代謝網絡

面對菌種內部紛繁複雜的代謝網絡,站上這一賽道的投資人們,讀文獻、做訪談、研究案例,嘗試對技術的理解更進一步。不少投資機構看合成生物標的,生物醫藥組負責判別技術能力、菌種性能;消費或新材料組負責甄別目標產物的市場需求、商業化前景。

工藝放大:教授、發酵「老法師」

與互聯網行業相似,投資就是「投人」的邏輯,在合成生物行業依然適用。海外麻省理工學院、伯克利、劍橋等高校中許多學者已深入產業界;國內清華、北大、中科院、深圳先進院、江南大學、天津大學等高校院所中,與合成生物相關的微生物所、生命科學院、化工學院里,教授創業融資成功的新聞也接踵而至。在後文中,36氪盤點了2021年至今,開展融資的30家合成生物學企業,絕大多數創始團隊來自上述高校院所。

產學研之間的轉化,在化工合成領域也不是稀罕事,但彼時還是以專利授權為主。合成生物熱潮下,許多現成已組好的團隊太貴,VC紛紛走向早期孵化,選擇在合成生物技術上有潛力的實驗室,在投入真金白銀的同時,也幫助公司組建隊伍:技術能力、發酵經驗、產業資源,是相對核心的「三角」。

不過,名校頂流PI總是稀缺,教授非全職創業的配置也不夠完美。在合成生物這項新銳技術上,年輕的海內外名校博士同樣受到追捧,而這些人往往有着同一個標籤:參加過iGEM(國際基因工程機器大賽)。iGEM最初是MIT校園內部賽,2005年開始擴展到北美,當前已是合成生物領域國際頂級大學生競賽。2021年中國有82支參賽隊伍獲得金獎,一些隊伍也具備衝擊iGEM冠亞季軍的能力。

在海外,iGEM孵化出Ginkgo、Benchling、PvP Biologics等企業;在國內,藍晶微生物、恩和生物、尋竹生物、未名拾光、態創生物、羽冠生物等企業的創始人,也都曾參與其中。不少合成生物企業在招聘時,也將「有iGEM參賽經驗」作為一個加分項。

除了研究合成生物、具備菌株設計能力的科學家,此前主營化學合成或生物發酵的企業、創業者,也有不少尋找技術合伙人,組建合成生物團隊。這類公司不在少數,優勢在於連續創業者,已做過發酵、建設過工廠,在項目管理能力、市場策略和銷售渠道方面,有一定積累和經驗,能從市場倒推需求,做到「以終為始」。

合成生物的發酵工藝、分離純化等環節,與傳統生物發酵有一定相通之處,因此,尋找具備豐富發酵經驗的「老司機」,建設能沉澱試驗數據的平行發酵系統,成為加速DBTL試錯,縮短小試、中試周期的有效方法。

微生物生長有一定隨機性,菌株改造、細胞培養過程中,「scale up」是量產的攔路虎。工藝放大過程中,多個環節都可能發生偏離:

首先,生物反應器的開發。在實驗室中,發酵傳質速率等條件可控,但反應器放大后,局部的微環境(代謝物積累、流場環境)等都會發生改變,對工藝和發酵結果影響非常大。

其次,細胞不斷分裂,反應器放大后,擴增代數隨之增加,對菌種遺傳穩定性可能造成擾動。

接着,下游分離、提取、純化,各步驟也有多種技術路線,如果工藝落後或成本高,也會影響產品整體的競爭力。

在一定體積發酵罐成功放大之後,各批次產品的一致性和質量穩定性,非常重要。這就要求企業有標準化SOP,並嚴格執行,方能保證產品性能、純度等。

除了技術和工藝,原料、培養基的成本和穩定供應,放大過程中也必須考量。特別是對於大宗產品,工廠產能規劃到萬噸級別時,上游原料(如棕櫚油、葡萄糖等)價格波動、原料運輸成本(與建廠選址相關)、乃至發酵過程中消耗的水/電等,都直接影響着產品的成本。

合成生物尚未發展到「完全理性設計」的階段,上述環節把控仍需發酵工程師的經驗加持,發酵工程本是一個成熟學科,招聘普通的發酵工程師也非難事。但合成生物數據驅動的邏輯,也推動着傳統發酵從粗放的曲線變化,走向更深入的代謝流分析;從經驗直覺,走向與自動化設備結合的數據分析。

國內外做合成生物起步較早、已進入量產階段的企業,典型如Amyris、凱賽生物都建立了自動化的數據採集系統。如凱賽生物利用在線傳感器技術,採集生物代謝過程中多個參數,進行大數據分析,實施智能化控制過程,將長鏈二元酸的發酵反應逐步放大,並實現產品成本和質量的穩定。

選品:眼前的現金流,未來的想象力

化學合成時代,已經誕生了多家跨國巨頭,靠火藥起家的杜邦、靠阿司匹林崛起的拜耳、靠合成尿素奠定江湖地位的巴斯夫,一個爆款單品,讓企業彎道超車的故事不勝枚舉。對合成生物企業而言,選准關鍵品類,不僅決定了企業階段性現金流,甚至決定着公司的整體走向。

在海外,合成生物巨頭Amyris、Zymergen各自投身生物燃料、光學薄膜,卻又鎩羽而歸的教訓,讓國內合成生物圈內形成一種共識:既要關心技術上,能不能做得出來;也要考慮市場上,能不能賣得出去。

36氪製圖

當前,合成生物企業的分類,業內已有一定共識,包括:上游使能公司、平台型公司、產品型公司。平台型公司,以海外Ginkgo Bioworks為代表,通過「生命鑄造廠」高度自動化的工作模式和代碼庫(生物數據資產),為廠商提供基於微生物菌株的解決方案。2021年,Ginkgo總收入達到3.14億美元,但當前市值已斬至45億美元以下,遠低於上市價格175億美元。

對於產品型合成生物企業而言,在具備菌種開發能力的基礎上,所選品類可以從3個維度來看:工藝放大的難度、監管准入的門檻、市場真實需求的大小。

工藝放大:對於大宗商品而言,後端發酵生產規模要達到千噸或萬噸級,才能拿到一定的市場份額,並攤薄生產成本,如PHA、丁二醇等生物基材料產品,甜菊糖苷等甜味劑等。這就意味着工藝放大要跨越的scale up有很多級,風險也會隨之放大。

大規模建廠離不開重資產投入,需要企業能夠在資本市場持續融資,這也意味着:每一個里程碑都要基本符合預期。

相比之下,一些高附加值的精細化工品、高活性分子,銷售單位以公斤或克為單位,工藝放大過程中,可以有更強的漸進性。小試中試量級的產品,已可以為企業帶去現金流。

政策監管和市場准入:醫藥類產品進入市場要接受國家葯監局的審評審批,下游製劑葯企要更換上游原料葯供應商,也要進行備案申報,獲得准入、佔據市場的周期就會更長。植入式醫美類原料(如膠原蛋白、透明質酸)等也是按照三類醫療器械管理,獲批拿證非朝夕之功。而護膚品上游原料添加劑的門檻相對較低,因此不少初創企業選擇以此切入。

監管政策上,保健品、食品領域的指引尚未完全明確,一方面,國內對於有「轉基因」屬性的食品審批非常嚴格;另一方面,《生物經濟十四五規劃》中,又明確鼓勵「探索研發『人造蛋白』等新型食品,實現食品工業迭代升級,降低環境資源壓力。」這一點仍需觀望。

目前,對於母乳低聚糖、乳鐵蛋白等嬰幼兒奶粉成分原料,經合成生物基因工程改造后,能否在國內獲批上市,目前各方仍處於觀望階段。因此部分企業也嘗試將歐美市場,作為產品上市的第一站。

市場真實需求:合成生物技術生產的產品,一種是替代原有產品的市場份額,如用PHA替代化工合成PLA,用生物合成人蔘皂苷替代天然提取;另一種則是開發具備新功效的產品,如被稱為「不老葯」的NMN(β-煙酰胺單核苷酸)。

市場表現是多要素綜合顯現的結果,與產品性能品質、價格、銷售渠道、准入門檻、競爭格局等直接相關。即便成本降低,合成生物產品也不一定能替代原有技術,這就需要創始團隊對於市場有敏銳的感知。來看兩個成與敗的案例:

茶氨酸,傳統從茶葉中提取茶氨酸,即便只有20%的純度,每公斤的價格也高達400-500元;江南大學用合成生物工藝做出的茶氨酸,純度可以達到99.9%,且市場價格僅200元/斤。因此,當前市面上大部分L-茶氨酸產品都是生物合成。

谷胱甘肽,具有保肝、美白等功效的原料葯,用傳統酵母發酵的產品報價約八九百元/公斤,金城醫藥佔據了國內90%左右的市場份額。合成生物工藝生產的谷胱甘肽,報價約六七百元/公斤,但這一降幅,並沒有對市場造成衝擊,金城醫藥依然佔據九成市場。

除了降幅有限外,對於原料葯等產品來說,下游葯企變供應商需要備案或申報;在價格降幅有限的情況下,製劑廠商仍以穩定為主。這一邏輯,在藥品之外的眾多領域也適用,涉及與人體功效相關的產品領域,「安全」、「穩定」都是必須要考慮的要求。

綜合工藝放大、監管准入、市場需求三點,當前合成生物領域的創業集中於化妝品、保健品、生物基材料、食品等領域。通過盤點企業選品情況可見:少有合成生物企業專攻一個單品,普遍採取多品類布局。

例如藍晶微生物在重點開發PHA可降解塑料的同時,也在合作開發醫美材料PHA微球(皮下填充劑);態創生物本是主打小分子肽等消費品添加劑,也正研發大宗PBS生物基材料。

合成生物在美妝市場上的潛力

相對而言,化妝品原料成分的市場准入較寬鬆,單位產品附加值高,且創新周期較短;因此研發角鯊烯、膠原蛋白、透明質酸等生物高分子,麥角硫因、依克多因等小分子添加劑的合成生物企業,達到公斤級產能后,即能夠獲得下游訂單、銷售收入,因此受到資本追捧。

不過,對於開發美妝原料成分的合成生物企業而言,必須面對「消費周期變化快」的問題:眾多流行概念如「早C晚A」、「以油養膚」等,熱度持續時間往往有限,這也考驗企業快速拓展新產品的能力。

另外,化妝品行業新出台的合規要求,對配方所有成分做濃度拆解,這就對廠商採用的功能成分純度,有了更高的要求。合成生物企業唯有提供純度穩定、產品一致性強的原料,才更可能獲得品牌商認可,完成交付。

在化妝品領域,頭部原料企業也正朝着生物合成方向進行原料開發,特別是動物提取或化學合成存在不足的品類。典型如膠原蛋白,最早的膠原蛋白來源於牛跟腱等部位,但動物會有人畜共患的疾病,所以提取出的成分可能出現免疫排斥性。而化學合成工藝的轉化率並非100%,會產生很多副產物(雜質),導致純度不高,需要多道處理工藝。

生物合成的優勢在於純度、安全性和同源性,產能擴張受原料限制較小;目前透明質酸或膠原蛋白成分,通過生物發酵方式能夠得到比較好的收率。

在海外市場上,合成生物學產業先驅Amyris從青蒿素、生物燃料轉向化妝品高附加值成分后,量產了角鯊烷等成分,目前旗下已有8個不同品牌的化妝品產品。還有Genomatica、Ginkgo Bioworks子公司Arcaea等合成生物企業,都選擇了化妝品品類。

選擇生產化妝品產品的生物技術公司(來源:Nature Biotechnology,解碼合成生物)

國內市場上,華熙生物、巨子生物等也將研發重點投向合成生物;華熙生物2021年研發投入2.84億元,董事長/總經理趙燕把「打造合成生物研發平台基礎」定位為「2022年最重要的工作」。除了依克多因、Y-氨基丁酸等已投產的原料,華熙也在嘗試用合成生物方式做重組人源膠原蛋白。

相較於透明質酸,膠原蛋白具備更多元的功能域,「完整的膠原蛋白有接近200個功能域,每個功能域都有不同功效,促進細胞遷移、參與細胞粘附或促進修復再生等,」一位美妝成分行業專家介紹。目前膠原蛋白在食品、護膚、醫美、醫用敷料等領域應用廣泛。

根據弗若斯特沙利文數據,2021年中國膠原蛋白產品市場零售額約288億元,其中動物源產品為179億;重組膠原蛋白108億元,且滲透率正在快速提高。重組膠原蛋白開發的技術難點包括:目標DNA序列提取、工程菌製備、工程菌後期的培養表達;複製的氨基酸序列較長時,能否形成較牢固的三螺旋結構;以及形成三螺旋結構后的,下一步分離純化工藝等。

目前,業內尚未有企業能夠量產具有完整三螺旋結構、及生物活性的重組人膠原蛋白,這也是合成生物企業有可能突破的方向。

合成生物技術的前沿趨勢

合成生物作為一種底層技術,未來可能帶來醫藥健康、食品、生物基等製造方式的變革。面對合成生物理性設計能力有限的現狀,趙國屏、劉陳立也提出了「白箱」、「黑箱」模型,兩條腿走路,以加速合成生物學實現突破:

白箱是知識驅動,應用數理思維,研究生物學原理,以用簡單定量關係描述複雜生物過程,推動理性設計合成生命體;黑箱則是指基於自動化實驗平台產生的大量生物學數據,支持機器學習,通過人工智能輔助對生物元件的預測和理性設計。

AI+合成生物,與其他行業相似,都需要海量數據,除了各類研究信息、文獻資料外,還需要生物實驗室積累的過程數據。由於數據分散、數據基礎薄弱,國內合成生物產業中,人工智能技術的應用、對管線研發的助力,尚且只是擺盤用的「小道具」,遠不到基礎工具層。但在資本助推下,人工智能應用於合成生物「設計-合成-測試-學習」各環節的進程在加快。

其中,人工智能+設計環節,涉及到的前沿技術包括:逆合成算法預測生物合成途徑、蛋白質智能設計、調控元件的智能設計和優化、代謝網絡的智能優化等。

逆合成算法預測生物合成途徑,對分子產品的微生物合成,可以發揮輔助設計的作用。通過在原子水平上描述反應規則,確定途徑篩選的評價指標,給出合理有效的合成路徑,指導研究人員構建目標細胞工廠。

通過蛋白質結構預測和設計,能夠獲知用於催化的酶的三維結構信息,進而設計、合成出能夠提高催化效率、具備工業價值的酶。目前這一領域產生多家上游服務公司,如分子之心,智峪生科等。

調控元件的智能設計和優化,目前集中在對啟動子和核糖體結合位點的智能設計。代謝網絡的智能優化,依託於基因組規模的代謝網絡模型(GEM),涉及到系統生物學領域相關知識;引入熱力學約束和多組學數據,是代謝網絡模型構建趨向動態化、精確化的路徑。

另外,為了加速DBTL的流程,高通量、自動化的實驗室設備和技術,也是合成生物企業正在着力強化的方向。接下來,36氪將就「生物實驗室自動化」話題,推出新一篇新風向。

冷思考

買方市場上,面對合成生物技術,已經形成了三種態度:

極端樂觀者,認為合成生物面臨巨大的機會,未來中國會有一大批合成生物上市公司;

悲觀者,則認為這兩年合成生物在炒概念、搞噱頭——過去十幾年大家都在做合成生物,為什麼這兩年突然爆發?放大量產的問題也遠沒有解決。

中立者認為當前合成生物的融資熱度,確實催生了一定的泡沫;但給這個行業5年時間,資本市場上一定會有些新型合成生物企業做大做強、成功上市。

一家美元基金的合伙人向36氪表示,中國的合成生物技術才剛剛萌芽,「在前端的底盤菌構建、菌株改造上,我們的技術基礎還很薄弱,相比之下,美國的基礎研究、數據積累、工具運用更為成熟。中國的優勢在於後端製造業,能快速建廠且找到成熟的發酵工程師,規模化放大生產能力強;美國因為製造業長期外包,在這方面缺乏優勢。」

見證了美國合成生物行業的跌宕后,上述基金合伙人認為,中國的合成生物產業,也會如美國一樣經歷「一波三折」:在融資熱潮、預期膨脹的高位,魚龍混雜的行業將迎來第一次崩盤,企業優勝劣汰,批量倒閉的企業刺激資本市場走向理性,活下來的企業繼續研發、開發符合需求的產品,等待市場下一次回暖。

附錄:中國合成生物初創公司盤點

工具類

  • 擎科生物

2017年成立,A輪融資近2億元人民幣。DNA合成(包括儀器、試劑、原材料載體)提供商,服務合成生物製造、核酸藥物及CGT等生物醫藥企業。主要業務範圍覆蓋:合成基因組學產品及服務、生命科學研究設備及原料、生物製造CRO/CDMO。

  • 迪贏生物

2018年成立,去年6月A輪融資近億元,后又獲位元組跳動投資;董事長/首席科學家師詠勇為上海交通大學教授,CEO陳軼群畢業於復旦大學,在分子生物學領域工作多年。

作為高通量DNA合成服務提供商,目前迪贏生物的產線包括:寡核苷酸池合成、全基因序列合成平台、NGS探針合成、全合成抗體庫與抗體優化;也在拓展高通量RNA合成產品管線、DNA數據存儲產品管線。

  • 芯宿科技

2021年成立,天使+輪融資數千萬元,是一家研發分子芯片式DNA合成的企業。聯合創始人趙昕、吳丹都來自MIT,採用集成電路、MEMS 與微流控開發第三代DNA合成技術。據公司披露,已完成高通量DNA合成原理驗證,及桌面式高通量DNA合成儀的原型機。

DNA合成屬於生物技術的上游技術,當前芯宿核心管線包括:DNA、RNA、蛋白的合成;生物大分子在單分子層面的檢測。已開始為生物公司及科研院所提供服務,涉及業務:引物合成、基因合成、亞克隆、點突變、菌種庫製備等。

  • 智峪生科

2021年成立,pre-A輪,累計融資過億;CEO王晟博士數次在國際蛋白質結構預測的頂級賽事CASP上獲得突出成績,曾騰訊AI Lab前高級研究專家。

生物計算平台,定位是AI+蛋白質結構預測與設計,主要服務新葯研發、合成生物。據公司披露,建設的自動化濕實驗平台「智匯ZBot」,目標是實現蛋白質設計的自動化:從蛋白質序列的設計,到DNA合成的自動化,氨基酸序列的表達,蛋白質的合成、純化及功能的驗證。

平台類

  • 恩和生物

2019年成立,B輪融資1億美元,合成生物平台型企業,CEO崔好博士畢業於哈佛-麻省理工學院生物醫學工程專業,聯創盧冠達為MIT副教授。

通過標準化、自動化的高通量實驗平台,結合生物計算和機器學習對生物體進行系統性、工程性編輯,開發工業生物製造技術,為化工、食品、製藥和農業等行業提供關鍵技術解決方案。公開披露的進展不多,目前來看,定位於Ginkgo biotech有一定相似之處。

  • 衍進科技(生命工坊)

2016年成立,創始人晁然博士畢業於美國伊利諾伊香檳分校。Life Foundry利用全自動生物鑄造廠系統「達爾文」(D.A.R.W.In.),以實現生物系統設計-製造-加工-學習的閉環迭代,對複雜的生物系統進行探索與優化。

衍進科技已與多家企業客戶展開合作,為客戶研發用於生產高附加值化合物的微生物合成工藝,應用於食品、日化、飼料、醫藥等行業。

  • 小熊貓生物(尋竹生物)

2020年10月成立,天使輪融資數千萬元,定位生物計算平台型公司,聯合創始人/CEO郭昊天博士畢業於巴黎大學;聯合創始人/COO江山為2018年iGEM大賽冠軍。

目前,嘗試提供標準化的蛋白表達純化服務,客戶提供:目的蛋白的氨基酸序列或基因序列,及目的蛋白表達特性后,小熊貓生物可交付純度>80%的目的蛋白,及質量檢測報告。官網顯示基礎服務定價3999元/元,交付周期4-5周;還可增加多個表達應用插件。

產品類

(一)產品類

  • 藍晶微生物

2016年成立,B系列融資15億元人民幣,創造了國內合成生物領域的融資記錄。聯合創始人張浩千、李騰博士分別畢業於北京大學、清華大學,相識於iGEM大賽。正在江蘇鹽城施工建設年產能2.5萬噸的PHA製造工廠。

藍晶主要產品管線包括兩類:一是大宗商品生物可降解材料PHA(聚羥基脂肪酸酯),二是高附加值的再生醫學材料、美妝新功能成分、新型食品添加劑等。目前在研發平台自動化、數據化方面加大投入,以縮短中試周期。

  • 微構工場

2021年成立,A輪融資2.5億元人民幣,創始人陳國強教授為清華合成與系統生物學中心主任、長江學者。微構選擇一種耐高鹽、高鹼的嗜鹽菌為底盤菌,主要產品方向為高分子材料PHA,除了開發為可降解塑料產品(吸管、塑封膜等),還可能開發醫美填充材料、手術縫線等高值醫用耗材。目前,微構正在北京落地年產千噸PHA的生產基地,並籌建萬噸產線。

  • 衍微科技

2022年成立,天使輪融資5000萬元,創始人/首席科學家于慧敏博士為清華大學化學工程系教授,在基因工程紅球菌的改造和應用等方面有深厚積累。衍微科技主要業務方向覆蓋高抗逆生物催化劑、基於生物模板的納米與單原子金屬催化劑、以及高附加值專用化學品,目前兩類產品已經具備量產條件。

紅球菌本身具有高抗逆性,日本企業用紅球菌催化合成丙烯酰胺,也已有規模化量產先例。

(二)精細化工類

  • 森瑞斯

2019年成立,A輪融資近億元人民幣,創始人羅小舟任中科院深圳先進院合成生化中心執行主任,博士后師從Jay D. Keasling。利用20種研發工藝對不同的酶進行改進、不同的通路進行優化,並結合高通量自動化和機器學習技術,已積累了基於不同生物合成途徑的十幾個菌株。

森瑞斯以釀酒酵母為底盤細胞,已生產出三種產品:大麻二酚、大麻萜酚和液體新材料橡膠,據公司披露,這三種產品均已完成了1.5噸發酵罐的中試。目前也在研發用於藥品、護膚品的一種非蛋白質氨基酸和一種護膚品成分。

  • 德默特

2019年成立,天使輪融資數千萬元,創始人/CEO韓丹翔為中科院水生所藻類生物技術和生物能源中心主任。德默特定位「微藻基產品研發生產商」,產品線包括功能脂質(如類胡蘿蔔素、長鏈多不飽和脂肪酸)和蛋白質等,應用於食品、膳食補充劑、化妝品和動物營養領域。公司披露:已獲數千萬元微藻基產品訂單,預計Q3進入量產,明年完成交付。

在高通量篩選出具備工業化開發潛力的藻種后,對藻類細胞生產油脂的關鍵基因進行編輯,能使其油脂含量提高超10倍。藻類培養生產環節,採用封閉式光生物反應器系統,提升藻類培育的光能轉換率。

  • 盈嘉合生

成立於2015年,A輪融資數千萬元,董事長華君系連續創業者,首席科學家王勇為中科院植生所研究員、博導。公司主營合成生物學技術製造天然活性成分,例如甜菊糖苷、羅漢果苷、阿洛酮糖,阿魏酸、香蘭素等。目前,甜菊糖苷已經實現量產;另盈嘉合生官網顯示,開發產品還包括輔酶Q10、NMN、香蘭素、羅漢果等。

  • 摩珈生物

2018年7月成立,B輪融資8000萬美元,綠色生物製造企業。基於酶工程改造、生物代謝途徑改造平台,基於其創新的酶工程改造和生物代謝途徑改造平台,維生素B5產品於2022年6月實現量產,第二個即將量產產品是Aliphane®系列生物基聚合物產品,應用在塗料及膠黏劑領域。

  • 引航生物

2015年成立,C輪、C+輪融資超4億元,創始人謝新開博士畢業於美國加州大學洛杉磯分校,博士后師從Jay Keasling教授。引航生物的四個產品線為:醫藥、營養保健、動物保健、植物保護,目前在湖南常德津市已建有年產能5800噸的工廠基地。

目前規模化產品包括:生物酶法工藝開發的D-乙酯(獸用抗生素氟苯尼考的關鍵中間體),當前設計產能2000噸/年;生物法合成L-草銨膦(除草劑成分)正擴產至3.3萬噸/年。另還有25-羥基維生素D₃(飼料添加劑)、NMN(β-煙酰胺單核苷酸)等研發管線。

  • 欣貝萊生物

2017年3月成立,pre-A輪融資千萬元,主打高附加值化合物。產品管線包括中草藥原料葯、功能性食品添加劑、化妝保健品,如大麻素、厚朴酚、根皮素、塔格糖、紫杉醇等。

欣貝萊選擇酵母、大腸桿菌、枯草芽酸桿菌等作為工程菌株,通過大數據挖掘代謝通路、關鍵基因,進行篩選,進而構建細胞工廠。目前進度比較靠前的包括:糖類,如塔格糖,已建立了500L-1000L的發酵平台,到達中試階段;還有麥角甾醇、甜菊糖苷等。

(三)食品

  • 昌進生物

2017年成立,A輪融資1.4億元人民幣,創始人駱濱系連續創業者,技術方面由微生物學專家廖麗博士帶隊。主要研發方向為微生物替代蛋白,目前有兩代產品:基於篩選馴化底盤菌的替代蛋白,5噸罐系統的產線已正式投產;對底盤細胞進行了基因工程改造的二代替代蛋白,計劃先在美國上市。昌進生物在青島落地生產發酵基地,計劃建設6條50噸罐產線。

  • 一兮生物

2019年成立,2021年11月完成Pre-A輪融資,創始人劉振云為北京大學臨床醫學博士,曾主持過CAR-T、溶瘤病毒等項目。一兮生物創業方向為合成並生產糖類物質,主打產品母乳低聚糖(HMO),2021年4月完成合成生物HMO中試,9月完成HMO模擬生產。

  • 芝諾科技

2021年成立,天使輪融資超千萬元,創始人朱天擇為牛津大學博士。選擇大腸桿菌、酵母菌為底盤菌,進行基因工程化改造,主要產品方向為:母乳低聚糖(HMO)、新型微生物色素(紡織品印染領域)。據公司介紹,能在一千升的發酵罐條件下實現高產率發酵生產HMO。

HMO的應用場景包括:嬰幼兒配方/其他奶粉;食品添加劑、保健品,提高人體免疫力;特醫食品、藥物輔料等。以轉基因菌株為原料的低聚糖產品,添加入嬰兒配方奶粉,在澳洲等地區屬於監管允許的範疇。但目前國內監管層面對嬰幼兒配方奶粉成分要求十分嚴格,進行過基因編輯的HMO何時獲批上市,仍需全行業的共同努力。

(四)醫美類

  • 中科欣揚

2015年成立,B輪融資近2億元,執行總裁��山博士畢業於中科院微生物研究所。

主要用合成生物技術研發生物活性原料,目前已有一些原料從POC階段實現批量化的生產和銷售,包括含SOD酵母粉、依克多因、麥角硫因等原料。另外,NMN、亞精胺等原料正在研發過程中。據公司披露,在收集極端環境微生物資源的同時,獲得中科院微生物所授權的商用微生物資源庫;目前已收集菌株1萬株以上,積累DNA數據200G以上。

  • 態創生物

2021年2月成立,A+輪融資過億美元,創始人張志乾系95后,畢業於中山大學臨床醫學專業。據公司披露,小分子肽、依克多因、麥角硫因、赤蘚糖醇等可量產;在售物質約30種,2021年收入過千萬元人民幣。

除了高附加值的醫美、食品添加劑,態創與南京工業大學合作開發大宗商品「生物基PBS」。PBS是一種可降解塑料,以生物基丁二酸\生物基丁二醇為原料,添加高效催化劑經縮聚反應製得。態創生物介紹,預計原料1,4-丁二醇(Bio-BDO)2022年三季度試產,目前正在廣州建設工廠。

  • 柏垠生物

2021年成立,天使+輪融資數千萬元,天使輪500萬美元;創始人鍾超博士系中科院深圳先進院研究員。主要開發生物基材料,管線是蛋白和多糖類材料,短期推進一些蛋白管線產品,主要與組織粘合劑相關;及先進生物材料。考慮市場監管、功能等因素,中長期會開發生物活體材料。

  • 未名拾光

2021年5月成立,Pre-A輪融資近5000萬元,創始人趙亞冉畢業於北京大學。未名拾光核心產品為重組膠原蛋白,可應用於醫美、護膚、食品等領域。據公司介紹,2021年5月-11月,已交付了第一個原料,並拿到了2000多萬元的訂單。

(四)醫藥類

  • 羽冠生物

2021年成立,種子輪融資1400萬美元,創始人/CEO林秋彬博士畢業於香港大學。

利用合成生物技術,開發針對感染性疾病、腫瘤的合成疫苗及活菌藥物。羽冠生物首個產品管線是針對耐葯細菌的合成疫苗項目,專註於解決抗微生物耐藥性(AMR)問題,目標是兩年內能將細菌疫苗推進到臨床,在臨床試驗中證明其合成生物學疫苗平台的價值。

  • 優信合生

2022年成立,天使輪融資數千萬元,創始人陳晶瑜博士畢業於清華大學合成生物專業,師從陳國強教授。優信合生,主要研發活體生物葯(LBP),以益生菌為底盤,用合成生物學,構建含有高效的酶的工程菌,使其在人腸道內實現消除有害物質、遞送藥物等功能。

針對遺傳代謝病,當前有3條在研管線:PKU苯丙酮尿症LBP、H 氨酸代謝病 LBP、M氨基酸代謝病LBP。預計未來3-5年至少兩個管線提交IND。

  • 百福安生物

2014年成立,天使輪融資近5000萬元,創始人為華東理工大學許建和教授。百福安生物具備工業酶基因挖掘與改造平台,針對不同類型的酶功能模塊搭建了不同種類、用途的產品開發平台。融資主要用於產品研發、搭建小試生產線,及從克級到公斤級的新工藝驗證。

百福安已搭建了手性胺生物合成平台,包括:手性胺結構砌塊,已實現了包括α-苯乙胺在內的98種手性胺產品的酶法製備,預計2022年年底可增長到500個品種;手性胺藥物中間體,如核苷衍生物類抗病毒先導化合物等。酶技術平台與近20家下游公司達成了技術合作。

  • 微元合成

2022年成立,天使輪融資近億元人民幣,創始人劉波博士先後畢業於四川大學製藥與生物工程系、中科院微生物所。

規劃管線包括:活性原料葯、高附加值天然產物和大宗平台化合物等,早期產品集中於高附加值化合物。微元合成早期成熟項目來源於中科院微生物所;目前已積累了包括原核和真核生物在內的多種底盤菌株、基因編輯工具和方法,及酶設計和定向進化能力。

  • 百葵銳生物

2021年4月成立,Pre-A輪融資數千萬元,CEO章家泉擁有化工、醫藥等領域近20年的創業經歷,市場運營和企業管理經驗豐富;CTO李華珍博士畢業於澳大利亞莫納什大學。2022年6月,百葵銳與上市公司萬盛股份,共同出資設立盛銳生物,合作開發「月桂酰氨基酸表面活性劑」項目至中試階段。

百葵銳主要研發蛋白分子設計與合成,應用於合成生產高附加值產品,如抗生素替代物的靶向性殺菌蛋白、功能多肽,人造功能蛋白,腸道給葯醫用酶等。除了自研管線,也對外輸出技術服務,如為生物化工企業進行生產菌株改造與設計、以提升產量與抗逆性。目前CRO已經實現了營收。

  • 弈柯萊生物

2015年成立,C輪融資近3億元,目前處於上市輔導期,擬衝刺科創板。董事長羅煜博士及創始團隊在醫藥行業有多年經驗。弈柯萊布局了合成生物平台服務、自研產品管線開發,目前商業化方向主要是醫藥類、大健康及營養補充劑(如NMN)等。

已建立了工業常用酶庫、酶高效設計平台,根據酶催化需求利用機器學習預測、篩選酶,創造酶突變體;並建立基因組裝與基因編輯平台,有包括大腸桿菌,釀酒酵母和谷氨酸棒狀桿菌等高性能菌株的底盤細胞及基因原件庫。

  • 酶賽生物

2013年成立,C輪融資近3億元,董事長黃勇開博士畢業於新加坡國立大學藥物化學專業。核心在於酶定向進化技術平台,據酶賽生物披露:至2021年底已有18款藥物中間體和食品飲料添加劑產品實現商業化,10款產品處於中試階段,9款產品在小試階段。

(由於基因治療與細胞療法、抗體藥物等,通常只改變細胞代謝通路中的部分DNA序列,研發核心在於前端藥物發現、工藝開發和臨床試驗。且CGT、創新葯等在醫藥行業的估值框架清晰,此處暫未納入合成生物範疇展開討論)

(36氪兼職作者林廣源對本文亦有貢獻)


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