24天,116項臨床試驗,國內醫療機構在做哪些抗擊新冠肺炎的嘗試?

圖片來源@視覺中國

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文 | 動脈網(ID:vcbeat),作者 | 王世薇

2020年1月23日,新型冠狀病毒侵襲下的武漢封城,所有人員、車輛一律暫停出入這座長江上游的樞紐城市。此後,多個省市陸續啟動公共衛生事件I級應急響應。

據中國臨床試驗註冊中心(Chinese Clinical Trial Registry, ChiCTR)官方網站記載,自1月23日至2月15日,全國有116個臨床試驗正在進行,共涉及湖北省內外的超過50家醫療機構。

這些臨床試驗涉及的藥物或療法,既有西藥,也有中藥。比如西藥方面,有已經上市的抗瘧老葯氯喹,也有流感藥物阿比多爾,還有抗艾藥物利托那韋等研究。

傳統中醫方面,有雙黃連口服液、痰熱清注射液、熱毒寧注射液、金銀花湯劑,也有太極拳輔助康復。細胞療法方面,有臍血幹細胞、宮血幹細胞和臍血NK細胞治療。

哪些藥物和療法將成為治療手段。哪些將因無效被淘汰。哪些可能引發爭議?

本文嘗試用圖表形式全面解析這些數據,數據的背後,或許藏着我們等待已久的疫情拐點。

2020年1月23日至2月15日ChiCTR註冊臨床試驗數量

從拉出的臨床試驗啟動時間線,我們可以清晰看到,進入2月以來,各大醫療機構啟動臨床試驗的速度較1月顯著加快,截至2月15日,2月每天都有至少2項臨床試驗完成註冊。在本文所及的最後一個工作日,臨床試驗註冊數量達到峰值18項。

湖北省內醫療機構承擔近三成臨床試驗

研究者單位所在省市對比

全部116項臨床試驗中,研究者單位屬於湖北省內醫療機構的臨床試驗共38項,剩餘78項臨床試驗則由包括廣東省、浙江省、四川省等在內的24個省市轄區內醫療機構牽頭。

 非湖北臨床試驗數量TOP5省市

除湖北省外,廣東省(19項)、浙江省(16項)、四川(11項)、北京市(7項)和重慶市(7項)是國內開展新冠肺炎相關臨床試驗數量最多的省市。

臨床試驗數量TOP3醫療機構

如果將分析視角進一步細化到開展臨床試驗的具體單位,我們可以發現,華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院、浙江大學醫學院附屬第一醫院和四川大學華西醫院分別以8項、7項和5項臨床試驗位列前三。

干預性研究為主,單獨用藥是主流

研究類型對比

以研究類型做區分,過去24天全國註冊的臨床試驗中超七成為干預性研究。其中,全部116項臨床試驗中的其他類型包括成都中醫藥大學附屬醫院-新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情下社區人群中醫藥技術防控方案,及浙江大學醫學院附屬第一醫院開展的新型冠狀病毒(COVID-19)肺炎患者外周血中免疫組庫(TCR&BCR)評估和免疫治療的研究。

ChiCTR官方網站對臨床試驗對應的干預性研究和觀察性研究做了定義。其中,干預性臨床試驗是指任何治療研究中採用隨機對照設計的研究,預先將受試者或受試人群隨機分配至接受一種或多種醫療干預(如預防保健、藥物、外科治療、行為療法等),以評價醫療措施對健康結局的影響,具體包括預試驗、正式的試驗、上市前或上市后藥物或醫療設備的臨床試驗;觀察性研究是指治療研究中採用非隨機對照設計的試驗,包括單病例研究、連續病例研究、隊列研究或非隨機對照研究。

根據WHO規定,全球範圍內在人體上或取自人體的標本包括組織、血液、體液、毛髮、細胞等進行的研究,包括病因研究、預后研究、診斷試驗、流行病學研究等,無論採用什麼設計方案均應註冊。

不同治療方案選擇對比

用藥方案對比

此外,在全部116項臨床試驗中,有70項為西醫,40項試驗涉及中醫,還有6項為細胞療法。以用藥方案的類型做區分,除9項臨床試驗採用了聯合用藥方案外,其他均為單獨用藥。由於篇幅所限,本文不對70項西醫臨床試驗項目具體羅列。

在全部9項聯合用藥臨床試驗中,洛匹那韋/利托那韋出現頻率最高,在6項臨床試驗中都有涉及,聯合用藥的對象包括干擾素-α2b、恩曲他濱(FTC)/丙酚替諾福韋(TAF)、胸腺肽a1、重組細胞因子基因衍生蛋白注射液、氯喹及阿比多爾。

洛匹那韋是蛋白酶抑製劑類的抗逆轉錄病毒藥,雅培公司曾開發過洛匹那韋與另一種蛋白酶抑製劑利托那韋的復方製劑,其組成為1個單位劑量的洛匹那韋和1/4劑量的利托那韋。該製劑2000年被FDA批准在美國上市,2007年獲批在中國上市,商品名為克力芝(Kaletra),臨床上主要用於治療艾滋病。

在國家衛健委針對新冠疫情組織撰寫第5版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行)》中,「抗病毒治療」部分提及可試用洛匹那韋/利托那韋。不過,據中山大學第五醫院研究團隊報告,前期使用發現使用洛匹那韋/利托那韋治療的患者,收效甚微,5天內咽拭子核酸陰轉率僅20%(3/15)。

中醫概念頗受關注

我們注意到,中醫藥在抗擊新冠肺炎的嘗試中多次被提及。涉及的中醫藥概念包括痰熱清、連花清瘟膠囊、肺康復、太極拳、固表解毒靈、熱毒寧注射液、雙黃連口服液、金葉敗毒顆粒、喜炎平、八寶丹等,應用領域包括輕重症治療、康復、心理干預、預防及流行病學研究等。

2月15日上午,在國新辦舉行的新聞發佈會上,國家衛生健康委副主任、湖北省委常委王賀勝介紹說,目前已經派出了3支國家中醫醫療隊,並且組織全國的中醫藥系統共同向湖北派出醫療隊員,湖北省一半以上的確診病例都使用了中醫藥治療。

王賀勝指出,「我們通過統籌中西醫的資源,協同攻關、優勢互補,努力提高治癒率,最大程度降低病死率,切實維護人民群眾的生命安全和身體健康。」這也對中醫藥應用於抗擊疫情給予了官方肯定。

中醫臨床試驗

 中西醫結合臨床試驗

在所有開展中醫藥相關臨床試驗的醫療機構中,湖北中醫藥大學附屬新華醫院/湖北省中西醫結合醫院開展了4項涉及中醫藥概念的臨床試驗,為註冊庫中開展這類臨床試驗最多的醫療機構。其中,湖北中醫藥大學附屬新華醫院/湖北省中西醫結合醫院在2項試驗中獎肺康復、太極拳用於新冠患者康復。

動脈網檢索ChiCTR官方網站發現,這2項註冊於2月2日的臨床試驗均計劃入組試驗組和對照組各50名患者。不過,截至發稿,上述臨床試驗尚未開始徵募研究對象。同時,我們注意到,前述2項臨床試驗均由湖北省中西醫結合醫院倫理委員會批准,但倫理委員會批件附件無法下載。

實際上,由於目前正處於新冠肺炎疫情爆發時期,臨床試驗確實面臨特殊挑戰。例如,在眼下相對無序的狀態中,臨床試驗開展面臨要建立臨床試驗所需的基礎設施、培訓研究人員及獲取足夠病例等難題。

中國醫學科學院/北京協和醫學院生命倫理學研究中心執行主任、特聘教授翟曉梅在此前接受採訪時曾表示,現階段開展臨床試驗的研究團隊更重要的是平衡好患者治療的緊迫需要與研究的需要。

此外,值得注意的是,目前已經有6項基於細胞療法的新冠肺炎治療方案註冊了臨床試驗,涉及幹細胞、核細胞、NK細胞等。其中,涉及間充質幹細胞的臨床試驗共計3項,襄陽市第一人民醫院、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院和廣州瑞鉑茵公司牽頭開展了上述臨床試驗。

細胞治療臨床試驗

間充質幹細胞(MSC, mesenchymalstem cells)是幹細胞家族的重要成員,來源於發育早期的中胚層,屬於多能幹細胞。

MSC在體內或體外特定的誘導條件下,可分化為脂肪、骨、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經、肝、心肌、內皮等多種組織細胞,連續傳代培養和冷凍保存后仍具有多向分化潛能,可作為理想的種子細胞用於衰老和病變引起的組織器官損傷修復。

2012年,Osirs公司申報MSC作為藥品上市得到加拿大FDA的批准,這也是間充質幹細胞在全球獲得的首個藥品批件。

近年來,國內已經有5款應用間充質幹細胞技術的新葯申請經過默示進入臨床試驗。不過,動脈網對話幹細胞行業從業者及投資人後認為,目前幹細胞新葯研發在全球範圍內都尚屬成熟度較低的前沿技術,其產業化落地的過程仍有很長的道路。對於ChiCTR註冊的細胞治療臨床試驗,尤其是涉及幹細胞技術的臨床試驗,我們將持續關注其後續數據公布情況。

恢復期血漿治療臨床試驗正在進行

通常,經歷細菌或病毒性感染而倖存的患者,體內已經對特異的病原體產生體液免疫,血液中通常含有高滴度的特異性抗體,而輸注恢復期血製品(convalescent blood products,CBP) 的患者可因此獲得被動免疫,中和(neutralise)特異性病原體,最終清除血液循環中的病原體。

被動免疫是指機體被動接受抗體、致敏淋巴細胞或其產物所獲得的特異性免疫能力,是血漿治療原理下人工免疫的一種類型。2月13日,武漢金銀潭醫院院長張定宇在新聞發佈會上表示,新冠肺炎康復患者體內有大量的中和抗體對抗病毒,恢復期血漿治療獲得廣泛關注。

我們檢索ChiCTR官方網站發現,由中國醫學科學院輸血研究所申請的「採集恢復期血漿治療重症新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者的研究」已經於2月12日完成預註冊。按計劃,這項臨床試驗從2月14日即開始納入參試者。

據介紹,該臨床試驗採用多中心、隨機、平行對照試驗設計。治療組和對照組各納入150名受試者,試驗分別在華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院、湖北省武漢市紅十字會醫院和武漢血液中心完成。

根據實驗設計,治療組達到重度感染的患者除常規抗病毒外,聯合靜脈注入抗體滴度高於1:80的恢復期血漿,若患者符合入組標準,一旦入組,宜儘早輸注,每次輸注開始和結束時,均應記錄血漿輸注的日期和時間(24小時制);對照組患者採用常規的抗病毒方案治療。

此外,該臨床試驗測量時間點為參試者入組28天,臨床改善定義為患者入院狀態的6分等級量表評分降低2分或者出院。其中,6分等級量表包括:6分(死亡)、 5分(住院接受ECMO和/或機械通氣)、4分(住院接受無創通氣和/或高流量氧療)、 3分(住院接受氧療(但不需要高流量或無創通氣)、 2分(住院不需要接受氧療)、1分(出院)。

關於國際臨床試驗管理的一點小知識

原則上,全球所有臨床試驗均應首先在公開平台上完成註冊,因為WHO將臨床試驗的註冊行為視為一種科學、倫理和道德責任和義務。

2000年,《赫爾辛基宣言》第6版、第16條和第27條提出:所有臨床研究設計都應公開可獲得,同時提出不論陽性或陰性的所有研究結果均應公開發表,這是需要研究者和醫學期刊編輯者們共同遵守的道德責任和人文義務。

此後,2004年由6名具有國際知名度的臨床試驗專家共同起草、修訂和發表了臨床試驗註冊的宣言,即著名的《渥太華宣言》,80多名國際臨床學家、雜誌編輯和研究人員共同簽署了該項聲明。《渥太華宣言》要求,任何臨床試驗的研究方案及隨後的試驗結果都應當進行註冊,並使公眾能夠獲取。

2005年8月,WHO ICTRP 的秘書組成立。次年5月,WHO 正式啟動建立 ICTRP,並於 2007年5月 建成,ICTRP建成標誌着按照全球統一規範對臨床試驗進行註冊並頒發統一識別號的臨床試驗註冊制度正式在全球建立並運行,ICTRP由一站式檢索入口和註冊網絡兩部分組成。

具體而言,ICTRP不是臨床試驗註冊中心,臨床試驗註冊的申請人需在招募第1個受試者之前將詳細信息直接提交給WHO註冊網絡中的任何一個一級註冊管理機構或國際醫學雜誌編輯委員會(ICMJE)認可批准的註冊管理機構,一級註冊機構再直接向WHO ICTRP中央數據庫提交資料。

目前為止,符合ICMJE標準的一級註冊機構在全球範圍內共16個,包括本文提及的ChiCTR,及我們熟悉的美國中心(Clinical Trails.gov)及歐洲中心(EU-CRT)。新冠疫情期間備受關注的瑞德西韋(Remdesivir)新增適應症的國內Ⅲ期臨床試驗即是在Clinical Trails.gov註冊。

仔細閱讀ChiCTR提供的臨床試驗資料,我們可以看到國內醫療機構在應對新冠疫情的戰鬥中不懈的努力,他們衝鋒在抗擊疫情第一線的同時,火速上馬的臨床試驗數量持續創下新記錄。

誠然,科學的試驗並不必然總是成功,火線開展的臨床試驗中或有些項目稍欠全面考量而被證明無意義,但我們更願意相信,正是有了這一路披荊斬棘,我們才有機會抵達疫情的拐點。

另外,根據2月16日央視新聞報道。在國家法律政策允許下,經徵得患者家屬同意,16日凌晨3時許,全國第1例新冠肺炎逝世患者遺體解剖工作在武漢金銀潭醫院完成,並成功拿到新冠肺炎病理。

下午18點45分,全國第2例新冠肺炎逝世患者的遺體解剖工作也在金銀潭醫院順利完成,這兩具解剖病理目前已被送檢。由解剖獲得的新冠肺炎病理,對於探索新冠肺炎患者臨床的病理改變,疾病機制等有重大幫助,並能從根本上尋找新冠肺炎的致病性、致死性,給未來臨床治療危重症患者提供依據。

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